Insuficiencia ovárica primaria e insuficiencia ovárica oculta

Revisión de la guía de práctica clínica sobre el “Estudio de la insuficiencia ovárica primaria e insuficiencia ovárica oculta” publicada por la Revista oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, en el año 2017.

La insuficiencia ovárica primaria afecta a cerca del 1% de la población; entre sus causas se encuentran alteraciones genéticas, enfermedades autoinmunes y en cerca del 90% de los casos se considera idiopática.

En la presente guía se revisan las posibles etiologías de la insuficiencia ovárica primaria, los marcadores que pueden estar presentes en esta alteración y se propone un protocolo de diagnóstico y manejo multidisciplinario. Finalmente, se hace una aproximación al diagnóstico de la insuficiencia ovárica oculta.

 

Introducción:

 

En el reciente consenso español sobre menopausia precoz, el término insuficiencia ovárica primaria (IOP) ha sido recomendado para referirse a la pérdida de la función ovárica en mujeres menores de 40 años.

 

En la población general, la IOP puede presentarse en el 1% de la población mientras que este porcentaje aumenta hasta el 13-30% si es de origen familiar. En el 90% de los casos la IOP es idiopática, estando involucrados factores que disminuyen el número de folículos primordiales o que alteran la proliferación de la granulosa, esencial para la supervivencia folicular.

 

Etiología de la insuficiencia ovárica primaria:

 

Entre las causas genéticas se pueden mencionar alteraciones en el cromosoma X, como monosomías, trisomías, deleciones y alteraciones en genes como FMR1 y FMR2 (relacionados con el síndrome X frágil) y el gen GALT (galactosemia), ya que esta enfermedad provoca la reducción en el número inicial de ovogonias y daño ovárico en el periodo fetal.

 

También se ha descrito que entre el 15 – 30% de los casos de IOP tienen relación con enfermedades autoinmunes, entre las que se encuentran la enfermedad de Addison, hipotiroidismo y diabetes mellitus.

 

Marcadores en la insuficiencia ovárica primaria:

 

  • La ecografía transvaginal permite evaluar el recuento de folículos antrales pero carece de utilidad para estimar los folículos residuales de < 2 mm.
  • El estudio de FSH tampoco es concluyente, no proporciona información sobre el pool folicular restante.
  • Los niveles de E2 y de Inhibina B, que son significativamente superiores cuando existen folículos, poseen un escaso valor predictivo para la presencia o ausencia de actividad folicular.
  • Entre los marcadores que se deben tener en cuenta en el estudio de la IOP destaca la medición de la hormona antimülleriana, que no solo refleja el pool de folículos en crecimiento, sino que además permite diferenciar si se trata de una IOP con o sin folículos.

 

Flujograma para el Diagnóstico de la IOP

 

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Si el valor AMH está en rango esperado para su edad, esta prueba se repetirá al año y si fuera normal, cada dos años durante 10 años.

 

Si la AMH estuviese por debajo del rango, el estradiol sérico fuera < 50 ng/mL y la FSH > 40 mUI/mL, dichas determinaciones deben repetirse al cabo de 1-3 meses. 1.

 

  1. Se recomienda la determinación sistemática de FMR1 para detección de X frágil en:
    • Todos los casos con antecedentes familiares de IOP
    • Mujeres con problemas reproductivos asociados a altos niveles de FSH, en especial si existe historia familiar de falla ovárica primaria.
  2. Se aconseja realizar estudios para la detección de insuficiencia adrenal en mujeres con IOP espontánea, ya que en 9 de cada 10 casos la IOP precede esta enfermedad y en el 2% coexiste de forma asintomática, incrementando el riesgo de desarrollar una crisis adrenal.
  3. Se sugiere realizar la determinación de anticuerpos anticélulas esteroideas para identificar pacientes con IOP que están en riesgo de padecer enfermedad de Addison.
  4. La determinación de autoanticuerpos antiovario no está justificada.
  5. La biopsia ovárica no está recomendada por no aportar información adicional útil

 

Manejo Terapéutico: 

 

  1. El manejo terapéutico de la IOP debe ser multidisciplinario, incluyendo el abordaje de los problemas hormonales, de fertilidad y las consecuencias emocionales, con miras a mejorar la calidad de vida.
  2. La terapia hormonal sustitutiva se prefiere al uso de la píldora combinada de estrógenos y progestágenos, se sugiere que la administración sea por vía transdérmica.
  3. En la terapia hormonal sustitutiva la dosis de estrógeno debería proporcionar niveles plasmáticos equivalentes a los de la fase media folicular del ciclo menstrual (0,1mg/día de 17 β-estradiol transdérmico y 100 mg de progesterona micronizada durante 14 días.
  4. Si la terapia hormonal sustitutiva estuviera contraindicada o  no fuese aceptada, se indica aumentar la ingesta de calcio y vitamina D, evitar el tabaco, el alcohol y realizar ejercicios de fuerza. Se puede suplementar el calcio a dosis de 1.200mg de calcio elemental diario y la vitamina D3 a una dosis de 800-1000 UI/día.
  5. Como alternativas de tratamiento se pueden considerar la Tibolona, que mejora los síntomas del climaterio y la disfunción sexual, y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.

 

Flujograma de Manejo para la IOP 

 

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TRA: Técnicas de reproducción asistida

 

Manejo de la Fertilidad:

 

  1. Las posibilidades de recuperar la función ovárica y de que ocurra un embarazo son escasas e impredecibles, por lo es conveniente aconsejar el uso de anticoncepción oral a las mujeres que aun estén menstruando y no tengan interés en un embarazo.
  2. En las mujeres con IOP y deseos de tener hijos, el reemplazo hormonal a dosis bajas con estradiol 2 mg por vía oral o 50-100 μg/día por vía transdérmica y con progesterona cíclica 200 mg/día durante 12 días al mes, resulta de utilidad al no frenar el eje hipotálamo hipofisario.
  3. Actualmente, solo la donación de ovocitos es una alternativa eficaz para conseguir una tasa de embarazo de 25-40% por ciclo de tratamiento.

 

Insuficiencia primaria ovárica oculta (IOO)

 

Se ha descrito como la asociación de infertilidad, ciclo menstrual regular y niveles plasmáticos elevados de FSH. Es la consecuencia de una disfunción ovárica ocasionada por el envejecimiento acelerado del ovario que produce una depleción folicular compensada y lleva a que exista una disminución de la fecundidad, a pesar de que la secreción hormonal ovárica se mantiene hasta 3-4 años previos a la menopausia.

 

La IOO ha sido relacionada con mutaciones en el gen BRCA1, al haberse observado una mayor frecuencia de bajas respuestas a la estimulación ovárica en FIV en mujeres con cáncer de mama. La deficiente reparación del ADN en pacientes con mutaciones BRCA1 podría ser la causa por la que los oocitos residentes durante décadas serían más propensos al deterioro y a la apoptosis, con el resultado de una depleción de su reserva.

 

El diagnóstico de IOO se basa en el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

  • FSH elevada (> 10 UI/L) en 2º – 4º día del ciclo
  • FSH < 10 UI/L y E2 > 80 pg/ml, o
  • Pobre respuesta a la estimulación con gonadotrofinas (< 5 folículos de ≥ 12 mm)
  • AMH < 7 pml/L

 

Las mujeres que con IOO presentan una mayor frecuencia de premutaciones FMR1 en un rango intermedio por lo que se sugiere la necesidad de un tamizaje para esta premutación.

 

La determinación de hormona antimülleriana anual seriada podría servir como una herramienta de seguimiento.

Las mujeres diagnosticadas con IOO en edades relativamente jóvenes tienen la oportunidad de reconsiderar su planificación reproductiva y/o elegir la preservación de su fertilidad cuando aún los procedimientos a usar son clínicamente eficaces.

 

Conclusiones:  

 

La insuficiencia ovárica primaria, entendida como la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años, se ha relacionado con causas autoinmunes y  alteraciones genéticas.

Para su estudio se ha planteado previa valoración ginecológica y la evaluación hormonal, la realización de un estudio genético para detectar la presencia de mutaciones en el gen FMR1 y el estudio de la enfermedad de Addison.

En el manejo se prefiere el uso de la terapia hormonal sustitutiva al uso de píldoras de estrógenos y progestágenos.